2020年5月，TRAStuzumab deruxtecan（T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201）获FDA授予在胃癌中的孤儿药称号，此前，T-DXd)/ target=_blank class=infotextkey>DS-8201在胃癌领域已获FDA突破性疗法认定。今年ASCO大会上，DS-8201在HER2阳性胃癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌四大瘤种同步更新后线治疗亮眼数据。DESTINY-Gastric01研究是一项多中心、II期开放标签研究，旨在进一步评估DS-8201用于至少经两种治疗进展的HER2表达晚期患者的疗效和安全性，研究结果近日发表在《NEJM》杂志。gEv帝国网站管理系统
胃癌和胃食管交界处癌在东亚地区高发，据统计，有15%-20%晚期患者会发生HER2过表达或扩增。基于III期ToGA研究（中位OS为13.8个月和11.1个月），化疗+曲妥珠单抗目前推荐的一线治疗方案。一项研究显示，紫杉醇+雷莫芦单抗和紫杉醇单药的中位OS分别为9.6个月和7.4个月，中位无进展生存期（PFS）分别为4.4个月和2.9个月，缓解率分别为28%和16%。基于此，不论HER2表达情况如何，紫杉醇+雷莫芦单抗被推荐用于晚期胃癌的二线治疗。对于后线治疗，治疗方案包括伊立替康、紫杉烷类、trifluridine–tipiracil（3.6个月 vs 5.7个月）和免疫检查点抑制剂（4.1个月 vs 5.3个月），与安慰剂组相比，后两者有限提高了OS。此外，几种HER2靶向药物并不能延长胃癌患者的OS。
DS-8201是一种新型抗体-药物偶联物，由人源化抗HER2单抗曲妥珠单抗、可切割的肽基连接体和拓扑异构酶I抑制剂组成，已在美国和日本获批用于转移性HER2阳性乳腺癌的治疗。
在DS-8201的I期研究（DS8201-A-J101）中，研究者评估了5.4mg或6.4mg/kg用于44例HER阳性、经曲妥珠单抗治疗后胃癌或胃食管交界处癌患者的疗效，研究者评估的ORR为43.2%，中位缓解持续时间为7.0个月，中位PFS为5.6个月，在经伊立替康（另一种拓扑异构酶I抑制剂）治疗的患者中，ORR为41.7%，这提示了与DS8201有效载荷的交叉耐药最小。DESTINY-Gastric01是一项多中心、II期开放标签研究，旨在进一步评估DS-8201用于至少经两种治疗进展的HER2表达晚期患者的疗效和安全性。今年ASCO也公布了这项研究的最新数据。
经组织学确认且曾接受过至少两种治疗的HER2阳性胃癌或胃食管交界处癌患者纳入研究，入组患者按2:1比例随机接受DS-8201或研究者选择的化疗方案，主要终点为独立评审委员会评估的ORR，次要终点包括总生存期（OS）、PFS等。
2017年至2019年期间，共纳入来自日本和南韩的188例患者，共187例患者接受了治疗，DS-8201组和化疗组分别有125例和62例患者，两组患者的基线特征均衡可比。截至2019年11月8日，两组分别有22%和5%的患者继续接受治疗，中位治疗持续时间为4.6个月，DS-8201组患者的ORR明显更高，两组分别为51%和14%（P＜0.001）。在DS-8201组的119例患者中，10例患者达到确认的完全缓解，而化疗组（56例）无。
DS-8201组和化疗组分别有超过80%和约一半的患者肿瘤缩小，两组的中位缓解持续时间分别为11.3个月和3.9个月，两组的疾病控制率分别为86%和62%，DS-8201组的中位OS更优，两组分别为12.5个月和8.4个月（P= 0.01），6个月和12个月OS率分别为80% vs 66%，52% vs 29%，中位PFS为5.6个月和3.5个月。
结果进一步证实了DS-8201在晚期HER2阳性胃癌或胃食管交界处癌种的疗效。与其他三线治疗或后线治疗方案相比，DS-8201明显提高了晚期患者的ORR（51% vs 14%）。
曲妥珠单抗的获得性耐药很常见，研究已提示了多种可能的耐药机制包括PI3K-AKT信号通路以及其他生长因子受体信号通路的激活，此外，曲妥珠单抗治疗后常出现HER2表达下调，HER2表达的改变加之胃癌患者HER2表达的异质性可能限制了继续HER2靶向治疗的疗效，DS-8201在HER2低表达乳腺癌和HER2不同表达肿瘤细胞中显示出活性，其高药物抗体比率及有效载荷的膜通透性可能使之更少依赖于HER2高表达。
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与转移性乳腺癌不同，HER2阳性胃癌患者除曲妥珠单抗以外，暂无其他HER2靶向药物显示出显著的疗效。继续曲妥珠单抗对比紫杉醇用于经治晚期胃癌患者并没有延长生存。化疗+PD-1抑制剂用于这部分患者显示了有限和适度的生存获益，有效率也较低，PD-L1抑制剂对比化疗也没能改善患者生存。
Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. TRAStuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020;382(25):2419-2430. doi:10.1056/NEJMoa2004413
